Film przedstawia nam historie zwykłej, przeciętnej amerykańskiej rodziny, która wybrała się na wakacje. Ich samochód złapał gumę. Na szczęscie przejeżdżali przez małe miasteczko. Pomoc rodzinie oferuje starusza ze sklepu. Zaprasza ich także na obiad, a z uprzejmości rodzinie nie wypadało odmówić. Jednak to zaproszenie okazało się intrygą całej rodziny staruszki. Przy obiedzie amerykańska rodzina poznała krewnych staruszki. Okzali się oni mutantami. Rodzina zbyt późno zorientował się, iż stali sie oni posiłkiem dla mutantów. Wkrótce zostają zamordowani. Przeżyła wyłącznie ich córka, wobec której mają inne plany.

W San Francisco Jill Valentine ma do czynienia z epidemią zombie i nowym wirusem T, Leon Kennedy jest na tropie porwanego naukowca DARPA, a Claire Redfield bada potworną rybę, która zabija wieloryby w zatoce. Wraz z Chrisem Redfieldem i Rebeccą Chambers odkrywają, że wszystkie wskazówki z ich oddzielnych spraw zbiegają się w tym samym miejscu, na wyspie Alcatraz, gdzie zamieszkało nowe zło i czeka na ich przybycie.