Serial opowiada o nietypowej parze agentów FBI. Fox Mulder (David Duchovny) i Dana Scully (Gillian Anderson) prowadzą tytułowe Archiwum X, komórkę Federalnego Biura Śledczego, do której trafiają wszystkie sprawy nie dające się wyjaśnić na drodze konwencjonalnego rozumowania. Mulder głęboko wierzy w istnienie istot pozaziemskich i innych niewytłumaczalnych zjawisk, będących przedmiotami ich śledztw. Praca w Archiwum X jest dla niego próbą wyjaśnienia zagadki zaginięcia swojej siostry, która – jak twierdzi Mulder – została porwana przez obcych. Scully natomiast, jako naukowiec, jest bardzo sceptycznie nastawiona do wszelkich badanych przez nich spraw, choć w toku wydarzeń sama także zaczyna wierzyć w paranormalne zjawiska. Z czasem do Muldera i Scully dołączają agenci John Doggett (Robert Patrick) i Monica Reyes (Annabeth Gish), tworząc drugi duet pracowników Archiwum X.

Serial ten to prowokująca telewizyjna antologia, wielokrotnie uhonorowana nagrodami Emmy. Podobnie jak w przypadku klasycznego już serialu z lat. 60.tych, pod tym samym tytułem, każdy odcinek jest celebracją ludzkiej wyobraźni, badań nad przekraczaniem nowych granic z zakresu technologii, kosmosu i ludzkich doświadczeń, które ujawniają nasze największe nadzieje i największe obawy. Historie, podejmowane w serialu rozwijają konsekwencje kontrowersyjnych i prowokujących tematów takich jak manipulacja genetyczna, wizyty Obcych na Ziemi, oraz kwestię życia po śmierci.