Serial rozpoczyna się od znalezienia ciała młodej dziewczyny, która zostaje brutalnie zamordowana w cieniu starej huty. Niektórzy podejrzewają uciekinierów z Białej Wieży, biotechnologicznej placówki, która należy do dawnych właścicieli huty stali. Inni wierzą, że mordercą może być Peter, 17-letni cygan, który opowiada kolegom z klasy, że jest wilkołakiem. Również podejrzanym jest Roman, arogancki mężczyzna z rodu Godfrey, którego siostra Shelley jest zdeformowana a matka, Olivia jest przepiękną damą, która kontroluje wszystko w mieście. Gdy morderstwo wciąż nie jest rozwiązane, Peter i Roman decydują się sami znaleźć zabójcę. Muszą stawić czoła nieprawdopodobnym prawdom o nich samych i tajemnicom Hemlock Grove.

Agent Phil Coulson (Clark Gregg) zbiera grupę najlepiej wykwalifikowanych pracowników agencji S.H.I.E.L.D., organu ścigania zajmującego się obroną świata przed istotami o nadprzyrodzonych mocach, aby wykonywać zadania ściśle tajne, które bezpośrednio zagrażają życiu cywilów. W skład zespołu wchodzi: Grant Ward (Brett Dalton), wysoko wyszkolony agent do pracy w terenie; Melinda May (Ming-Na Wen), znająca sztuki walki ekspertka ds. transportu; Leo Fitz (Iain De Caestecker), błyskotliwy inżynier oraz Jemma Simmons (Elizabeth Henstridge), genialna biochemiczka. Do drużyny dołącza także hakerka, Skye (Chloe Bennet), która do tej pory była zagorzałą przeciwniczką działalności S.H.I.E.L.D.