Fabuła serialu skupia się na Karze Zor-El, która urodziła się na Kryptonie, jest kuzynką Supermana. W wieku 13 lat zostaje wysłana na Ziemie przez biologiczną matkę, aby uchronić przed śmiercią. Dziewczyna zostaje wychowana przez rodzinę Denversów w Los Angeles, która ją nauczyła jak używać nadprzyrodzonych zdolności. 24-letnia Kara, jest świadkiem spadającego samolotu, aby uratować ludzi, musi publicznie użyć swoich zdolności. Kara biegnąć boczną alejką pozbywa się swojego cywilnego przebrania zdejmując niepotrzebne okulary, ściągając i wyrzucając swą kurtkę a następnie podrywa się do lotu aby uratować spadający na miasto samolot. Po udanej akcji, media dowiadują się o istnieniu Supergirl. Od tego momentu Kara postanawia zostać superbohaterką zakładając kostium Supergirl.

Doktor Gregory House (Hugh Laurie) ma kiepskie podejście do pacjentów. Najchętniej nie miałby go wcale - nie lubi rozmawiać z pacjentami i unika tego za wszelką cenę. Jest leniwy, brutalnie szczery, niegrzeczny i uzależniony od środków przeciwbólowych. Dr House jest równocześnie znakomitym, światowej klasy diagnostą. Jego niekonwencjonalne podejście, bezbłędny instynkt i potrzeba rozwiązywania najbardziej skomplikowanych zagadek medycznych sprawia, że skierowane do niego zostają przypadki, z którymi inni lekarze nie mogą sobie poradzić. Do pomocy Dr House dobrał sobie grupę młodych lekarzy: neurologa Erica Foremana (Omar Epps), immunologa Allison Cameron (Jennifer Morrison) i internistę Roberta Chase'a (Jesse Spencer), którym potrafi zlecić tak niekonwencjonalne zadania, jak nielegalne przeszukanie domu pacjenta.

Akcja serialu opowiada o trudnym życiu szefowej Wydziału Zabójstw w Los Angeles. Brenda Johsnon (Kyra Sedgwick) zostaje przeniesiona z Atlanty, by przejąć stanowisko komendanta i wykorzystywać na nim swoje niekonwencjonalne metody śledztwa. Stara się połączyć pracę (w której boryka się z najbardziej głośnymi i brutalnymi sprawami), antagonizmy ze strony przełożonych oraz współpracowników, z życiem prywatnym, które stara sobie ułożyć z agentem FBI Fritzem Howardem (Jon Tenney).

W bostońskiej komendzie wydziału zabójstw pracuje zgrany duet pięknych, błyskotliwych kobiet. Detektyw Jane Rizzoli (Angie Harmon) to odważna policjantka o silnej osobowości. W prowadzonych postępowaniach śledczych odznacza się niezłomnością i porywczym charakterem, odziedziczonym po włoskich przodkach. Doktor Maura Isles (Sasha Alexander) jest ekspertem medycyny sądowej i biegłym patologiem. Dla jej chłodnego umysłu badacza liczą się jedynie racjonalne argumenty oraz perfekcyjne posunięcia. Pomimo dzielących je różnic, kobiety tworzą w pracy charyzmatyczny zespół, skutecznie rozwikłując sekrety morderstw i tropiąc niebezpiecznych przestępców. Prywatnie zaś, łączą je więzy prawdziwej przyjaźni, dzięki której wspierają się w trudnych chwilach osobistych dramatów.