Europa, pierwsze miesiące po II wojnie światowej. Młody Amerykanin przybywa do Niemiec, ojczyzny swych przodków, by pomóc ludziom skrzywdzonym przez wojnę. Zostaje konduktorem pociągów ekspresowych, kocha się w córce swego szefa. Ten jednak był związany z faszystami.

Epidemia jest dziełem autotematycznym, bliskim 8 i pół Felliniego - quasi-dokumentalnym zapisem prac nad scenariuszem filmu, który nigdy nie powstał. Równolegle z akcją współczesną prowadzona jest, dziejąca się w nieokreślonym czasie przyszłym, historia straszliwej epidemii, której próbuje przeciwdziałać młody idealista - doktor Messmer (w tej roli sam Lars von Trier). Styl wizualny filmu w połączeniu z nawiązaniami do historycznych plag w Europie oraz europejskiej literatury, każą uznawać Epidemię za drugą część "trylogii europejskiej", której pozostałe ogniwa stanowią Element zbrodni i Europa.