Bohaterami są dwaj geniusze o nieco dziwnych poglądach. Leonard i Sheldon potrafią rozszczepić atom, jednak nie wiedzą, jak postępować z kobietami i nie mają pojęcia o życiowych realiach. Kiedy pewnego dnia w ich mieszkaniu zjawia się piękna dziewczyna, postanawiają porzucić dotychczasowy styl życia i poszerzyć horyzonty.

Grupa charyzmatycznych pracowników hipermarketu w St. Louis robi, co może, by znieść uciążliwych klientów, rutynowe obowiązki i samych siebie.

Serial opowiada o losach wielopokoleniowej i wielokulturowej amerykańskiej rodziny, której głową jest Jay Pritchett. Jay przeżywa kryzys wieku średniego i po rozwodzie żeni się z dużo od siebie młodszą Kolumbijką, Glorią, adoptując przy okazji jej syna z pierwszego małżeństwa, dziesięcioletniego Manny’ego. Jay często jest brany za ojca swojej żony, a nie męża, co jest dla niego dużym wyzwaniem. Posiada również dwójkę dorosłych dzieci z pierwszą żoną, które mają własne rodziny. Córka – Claire Dunphy, mieszka z mężem Philem, córkami Haley i Alex oraz synem Lukiem. Syn Jaya – Mitchell, wraz ze swoim partnerem – Cameronem, wychowuje adoptowaną w Wietnamie córkę.

Serial opowiada historię Devona Pravesha, młodego, idealistycznego lekarza, który rozpoczyna swój pierwszy dzień rezydentury w szpitalu. Tam znajdzie się pod nadzorem, genialnego lekarza, Conrada Hawkinsa, który nie zwraca uwagi na to co dobre, a co złe w nowoczesnej medycynie.

Rodzina z dzieckiem mającym porażenie mózgowe próbuje znaleźć dla siebie nowe miejsce do życia. Nadgorliwa matka stawia czoła przeciwnościom losu, jak i problemom, które sama stwarza.

Szukając kierowcy, który zabił jej męża, pewna porywcza wdowa zaprzyjaźnia się z ekscentryczną optymistką skrywającą szokującą tajemnicę.