Doktor Gregory House (Hugh Laurie) ma kiepskie podejście do pacjentów. Najchętniej nie miałby go wcale - nie lubi rozmawiać z pacjentami i unika tego za wszelką cenę. Jest leniwy, brutalnie szczery, niegrzeczny i uzależniony od środków przeciwbólowych. Dr House jest równocześnie znakomitym, światowej klasy diagnostą. Jego niekonwencjonalne podejście, bezbłędny instynkt i potrzeba rozwiązywania najbardziej skomplikowanych zagadek medycznych sprawia, że skierowane do niego zostają przypadki, z którymi inni lekarze nie mogą sobie poradzić. Do pomocy Dr House dobrał sobie grupę młodych lekarzy: neurologa Erica Foremana (Omar Epps), immunologa Allison Cameron (Jennifer Morrison) i internistę Roberta Chase'a (Jesse Spencer), którym potrafi zlecić tak niekonwencjonalne zadania, jak nielegalne przeszukanie domu pacjenta.

W nierealnym świecie Szpitala Świętego Serca marzyciel dr John Dorian uczy się medycyny i zawiera nowe przyjaźnie.

Serial w komediowy sposób opowiada o przejściach, z jakimi Jessica Day musi poradzić sobie po tym, jak jej chłopak niespodziewanie z nią zerwał. Pomagają jej w tym trzej nowi współlokatorzy: barman Nick, profesjonalny uwodziciel Schmidt i były sportowiec, a obecnie trener.