Akcja serialu opowiada o trudnym życiu szefowej Wydziału Zabójstw w Los Angeles. Brenda Johsnon (Kyra Sedgwick) zostaje przeniesiona z Atlanty, by przejąć stanowisko komendanta i wykorzystywać na nim swoje niekonwencjonalne metody śledztwa. Stara się połączyć pracę (w której boryka się z najbardziej głośnymi i brutalnymi sprawami), antagonizmy ze strony przełożonych oraz współpracowników, z życiem prywatnym, które stara sobie ułożyć z agentem FBI Fritzem Howardem (Jon Tenney).

Dr Temperance Brennan jest utalentowanym antropologiem pracującym w Jeffersonian Institution, która w wolnych chwilach pisze powieści. Brennan bardzo często współpracuje z agentem FBI Seeley'em Boothem, pomagając zidentyfikować zwłoki, kiedy standardowe metody są bezużyteczne. Będąca nieco na bakier ze współczesnym światem (kompletny brak obeznania z pop kulturą czy niezrozumienie cytatów filmowych i slangu) często powtarza, że lepiej rozumie martwych niż żywych. W śledztwach pomagają jej przyjaciele z Jeffersonian: Angela Montenegro, artysta-plastyk tworząca trójwymiarowe hologramy miejsc zbrodni i hipotetycznych jej przebiegów; Zac Addy, asystent Brennan, któremu wysokie IQ przeszkadza w ukończeniu kilku doktoratów. "Wesołą gromadkę" zamyka dr Jack Hodgins, specjalizujący się w owadach i minerałach, wielki zwolennik teorii spiskowych.

Amanda Vaughn (Leslie Bibb) dopiero co owdowiała. Przez malwersacje finansowe jej męża, ich majątek wyprzedano. Dlatego postanowiła rozpocząć swoje życie na nowo. W tym celu przeprowadza się wraz z dwójką dzieci do bogatej dzielnicy w Dallas, do swojej matki gdzie dorastała. Poznaje tam stary-nowy świat, pełen intryg, plotek, botoksu i oszustw, lecz przede wszystkim, ludzi gorąco wierzących przy tym w Boga i zasady chrześcijaństwa.

Tytułowym bohaterem serialu jest Patrick Jane (Simon Baker), który pracuje jako niezależny prywatny detektyw i konsultant w Kalifornijskim Biurze Śledczym. Wcześniej, dzięki niezwykłemu talentowi obserwacji i dedukcji, udawał on medium wykorzystując naiwność innych ludzi. Jednak gdy seryjny morderca Red John zabił jego żonę i córkę postanowił porzucić dotychczasowy zawód i pomagać policji. Stosując swoje zdolności oraz wykorzystując takie metody jak sugestia, hipnoza czy manipulacja potrafi rozwiązać najróżniejsze sprawy kryminalne.

Była policjantka Carrie Wells cierpi na rzadką chorobę, dzięki której ma niezwykłą pamięć fotograficzną. Gdy ponownie wstępuje do służby, korzysta ze swoich zdolności, aby rozwiązać najtrudniejsze zagadki kryminalne.

Serial opowiada o perypetiach lekarzy i stażystów ze szpitala Seattle Grace. Ukazuje zarówno ich życie zawodowe, jak i prywatne.