Michael Weatherly urodził się w Nowym Jorku (ma 5 sióstr i jednego brata), ale dorastał w rolniczym Fairfield. Przerwał naukę w American University by zrealizować marzenia o karierze aktorskiej. Interesował się także muzyką i nawet grał z zespole zanim profesjonalnie zajął się aktorstwem. Przełomową dla jego kariery okazała się rola współlokatora Theo Huxtable'a w serialu "The Cosby Show" a także rola w niezależnym filmie "Trigger Happy". Dzięki nim występował gościnnie w wielu produkcjach telewizyjnych a w efekcie przeprowadził się do Los Angeles. Po przeprowadze otrzymał rolę w serialu telewizji Fox pt. "Significant Others". Michael poznał reżysera Whit'a Stillman'a, który dał mu rolę w filmie "The Last Days of Disco" u boku Chloe Sevigny. Potem Michael zagrał rolę byłego męża Christiny Applegate w serialu "Jesse" a także w filmie "The Specialist" u boku Rob'a Lowe. W 2000 roku wystąpił w filmie "Gun Shy" u boku Sandry Bullock i Liam'a Neeson'a. W 1995 roku Michael poślubił aktorkę Amelię Heinle, z którą występował w serialach "The City" i "Loving". W 1996 roku urodził się im syn August. Mimo to w 1997 roku rozwiedli się. W 2000 roku Michael otrzymał rolę Logan'a Cale'a w serialu "Anioł Ciemności". W maju 2001 roku zaręczył się z Jessicą Albą, która gra główną rolę w "Aniele Ciemności".