Popularność zdobyła rolą Sil w nakręconym w 1995 roku przez Rogera Donaldsona thrillerze science-fiction "Gatunek". Zanim jednak trafiła na plan filmowy, miała już za sobą wieloletnią pracę w zawodzie modelki. Karierę rozpoczęła w wieku czternastu lat. Wówczas, by spróbować sił w paryskim świecie mody, opuściła dom w Fort McMurray (Kanada), w którym mieszkała z rodzicami i młodszym bratem - Shanem. Wkrótce zdjęcie piętnastoletniej Natashy zamieszczono na okładce francuskiego wydania "Cosmopolitana". Odtąd często pozowała do fotografii zamieszczanych w poczytnych magazynach poświęconych modzie. Pojawiła się również w reklamach, m.in. Oil of Olay i Old Spice. 1989 rok przyniósł Natashy kolejny sukces: wygraną w konkursie dla modelek. Karierę aktorską rozpoczęła od udziału we wspomnianym "Gatunku" - historii nawiązania kontaktu z obcą cywilizacją. Dzięki największemu radioteleskopowi świata, naukowcy otrzymują zapis łańcucha DNA obcych z prośbą, by go połączyć z ludzką komórką. W wyniku genetycznego eksperymentu przychodzi na świat zdrowa dziewczynka - Sil. Natasha Henstridge wcieliła się w rolę dorosłej już Sil, pół-człowieka, pół-kosmitki, zagrażającej ludzkości. "Gatunek" stał się wielkim kasowym przebojem (100 mln dolarów zysku), a Henstridge została uhonorowana nagrodą MTV. Sukces filmu zadecydował o nakręceniu drugiej części, która powstała w 1998 roku. Ponownie w obsadzie filmu znalazła się kanadyjska modelka - tym razem jednak zagrała postać Eve - istotę bliźniaczo podobną do Sil, ale współpracującą z ziemskimi naukowcami. "Gatunek 2" nie powtórzył sukcesu pierwowzoru. Niezbyt przychylnie przyjęto też kolejne role Natashy - w "Maksimum ryzyka" z Jean-Claude Van Dammem w reżyserii Ringo Lama i "Adrenalinie". Natasha Henstridge nie poprzestała na udziale w dużych produkcjach. Chętnie przyjmuje role w niezależnych filmach ("Szczęście na smyczy", "Jak ugryźć 10 milionów"). W 1997 roku użyczyła głosu pani Ellen w animowanym serialu "Miasteczko South Park". W 2000 roku wystąpiła w "Grze o miłość" i "Ukrytej tożsamości". W ostatnich latach zagrała m.in. w thrillerze "Uwiedziony", serialu "Tajemny krąg" oraz produkcji "Niebezpieczni intruzi".