„Hell on Wheels” umiejscowiony w latach 60. XIX wieku, skupia się na byłym konfederackim żołnierzu – Cullenie Bohannanie, którego dążenie do zemsty doprowadziło go wprost na zachodnią budowę pierwszej transkontynentalnej kolei Union Pacific Railroad

Serial opowiada o pracy 21 okręgu posterunku policji w Chicago, który podzielony jest na dwa zespoły. Jedną grupę stanowią umundurowani policjanci, którzy zajmują się patrolowaniem miasta i ściganiem przestępstw ulicznych. Natomiast druga grupa jest to jednostka wywiadowcza, która zajmuje się walką z poważniejszymi przestępstwami w Chicago, takim jak przestępczość zorganizowana, przemyt narkotyków i głośnych morderstw. Jednostką wywiadowczą dowodzi sierżant Hank Voight.

Shaun Murphy jest ambitnym lekarzem, cierpiącym na autyzm i zespół Sawanta, który pragnie rozpocząć pracę w szpitalu św. Bonawentury w San Jose. Sceptyczne nastawienie zarządu uniemożliwia mu jednak rozpoczęcie tam współpracy. Wkrótce ma miejsce poważny wypadek, w trakcie którego młody doktor ratuje życie poszkodowanym, a następnie otrzymuje posadę w lokalnym szpitalu. Charyzmatyczny chirurg próbuje udowodnić personelowi, że jego przypadłość nie stanowi przeszkody w ratowaniu innym życia.

Serial skupia się na zbrodni, zazwyczaj będącą przeróbką aktualnych wiadomości i dzieli się na dwie oddzielne części. Pierwsza część opowiada o śledztwie dotyczącym przestępstwa i prowadzonym przez policję. Natomiast druga część mówi o dochodzeniu w sprawie zbrodni w sądzie.

Wrobiony w morderstwo przez potężne siły mające możliwość wpływania na populacje i kontrolowania ich, korporacyjny szpieg John Weir walczy o demokrację.