Samuel "Sam" Worthington urodził się w Godalming w Anglii 2 sierpnia 1976 roku . Kiedy był dzieckiem przeprowadził się wraz z rodziną do Perth w Zachodniej Australii. Wygrał stypendium naukowe Curtin College of the Arts w Fremantle, po czym podjął studia aktorskie w Narodowym Instytucie Sztuki Dramatycznej (National Institute of Dramatic Art) w Sydney. Po ukończeniu studiów w 1998 roku Worthington występował w produkcjach teatralnych Judas Kiss na deskach Belvoir St Theatre. W roku 2000 zadebiutował na dużym ekranie w australijskiej produkcji "Faceci w butach". Za rolę w filmie "Salto" został uhonorowany nagrodą Australijskiego Instytutu Filmowego (AFI) dla najlepszego aktora. Zagrał również w serialu "Love My Way". Wystąpił także w kilku produkcjach Hollywood takich jak: "Wojna Harta" i "VI Batalion". Szansę na międzynarodową karierę miał w 2005 roku, kiedy to był brany pod uwagę do roli Jamesa Bonda w "Casino Royale". Reżyser Martin Campbell twierdził, że Worthington i Henry Cavill są najpoważniejszymi kandydatami do zagrania tej postaci, jednak ostatecznie wygrał Daniel Craig. W 2007 roku James Cameron wybrał Worthingtona do głównej roli w filmie "Avatar". Natomiast w 2008 roku pojawił się w najnowszej części "Terminatora" - "Terminator: Ocalenie", który wszedł do kin w maju 2009 roku. Od tamtej pory stał się znacznie bardziej rozpoznawalnym aktorem i zaczęto częściej obsadzać go w głównych rolach.