Seth MacFarlane urodził się w małym miesteczku Kent w stanie Connecticut, na wschodnim wybrzeżu Stanów Zjednoczonych, gdzie mieszkał wraz z rodzicami i siostrą. Wykształcenie zdobył w sąsiednim stanie Rhoad Island, gdzie uczęszczał do szkoły plastycznej. Po uzyskaniu dyplomu znalazł zatrudnienie w słynnym Hanna-Barbera Productions (obecnie Cartoon Network Studios), gdzie pracował jako rysownik i scenarzysta, bardzo znanych również w Polsce seriali, "Johnny Bravo" oraz "Cow and Chicken". Pisał scenariusze również do serialu "Jungle Cubs" produkowanego przez wytwórnię Walta Disneya. Przełomowym krokiem w karierze MacFarlane'a okazało się stworzenie 10-minutowego filmiku "Life of Larry" dla znanej stacji Mad-TV. Ta krótkometrażowa animacja bardzo spodobała się ludziom, jednak w kolejce po usługi Setha nie ustawiły się wielkie amerykańskie korporacje. Dopiero pół roku później telewizja FOX zgłosiła się do MacFarlane'a i zaoferowała mu 50 tys. dolarów za stworzenie pilotowego odcinka serialu, który jest nam znany jako "Family Guy".