W 1989 roku olbrzymi deszcz meteorytów spada z nieba na mieszkańców Smallville w Kansas. Niszczy większość miasta i zabija sporą ilość ludzi. Dwanaście lat później, proces gojenia ran po katastrofie pozostawił w mieście strach i sekrety. Z popiołów tragedii pewien nastolatek próbuje odszukać prawdę o swojej przeszłości i znaleźć miejsce w życiu. Posiadając ponadnaturalne zdolności, stara się pomagać ludziom w potrzebie. Nazywa się Clark Kent.

Nowa wersja kultowej produkcji telewizyjnej, emitowanej w latach 1959-64 oraz 1985-89. Podobnie jak w przypadku poprzedników, każdy z odcinków nowej odsłony będzie opowiadał inną historię z pogranicza gatunków science fiction, fantasy, thrillera i horroru.

Fabuła serialu skupia się na Karze Zor-El, która urodziła się na Kryptonie, jest kuzynką Supermana. W wieku 13 lat zostaje wysłana na Ziemie przez biologiczną matkę, aby uchronić przed śmiercią. Dziewczyna zostaje wychowana przez rodzinę Denversów w Los Angeles, która ją nauczyła jak używać nadprzyrodzonych zdolności. 24-letnia Kara, jest świadkiem spadającego samolotu, aby uratować ludzi, musi publicznie użyć swoich zdolności. Kara biegnąć boczną alejką pozbywa się swojego cywilnego przebrania zdejmując niepotrzebne okulary, ściągając i wyrzucając swą kurtkę a następnie podrywa się do lotu aby uratować spadający na miasto samolot. Po udanej akcji, media dowiadują się o istnieniu Supergirl. Od tego momentu Kara postanawia zostać superbohaterką zakładając kostium Supergirl.

Po informacji o niespodziewanej śmierci jednego z przyjaciół, grupa bliskich sobie osób stwierdza, że musi naprawdę zacząć korzystać z uciekającego między palcami życia.

Pracownik sektora ochrony zostaje zwerbowany przez swoją byłą żonę do pomocy w oddziale policji, zajmującym się zaginięciami. Wspólnie starają się wyjaśnić zagadkę związaną z ich synem, który po sześciu latach od zniknięcia nagle się odnajduje.