Witches of East End oparty jest na bestsellerze Melissy de la Cruz. Akcja skupia się na przygodach matki i jej dwóch dorosłych córek, które są nieświadome tego, że wywodzą się z rodziny nieśmiertelnych czarownic. Prowadzą spokojne i monotonne, nowoczesne życie na Long Island w zacisznej nadmorskiej miejscowości North Hampton. Gdy jedna z dziewczyn zaręcza się z młodym i bogatym przybyszem, ciąg wydarzeń zmusza matkę do wyznania córkom ich pochodzenia.

Fabuła serialu skupia się na Karze Zor-El, która urodziła się na Kryptonie, jest kuzynką Supermana. W wieku 13 lat zostaje wysłana na Ziemie przez biologiczną matkę, aby uchronić przed śmiercią. Dziewczyna zostaje wychowana przez rodzinę Denversów w Los Angeles, która ją nauczyła jak używać nadprzyrodzonych zdolności. 24-letnia Kara, jest świadkiem spadającego samolotu, aby uratować ludzi, musi publicznie użyć swoich zdolności. Kara biegnąć boczną alejką pozbywa się swojego cywilnego przebrania zdejmując niepotrzebne okulary, ściągając i wyrzucając swą kurtkę a następnie podrywa się do lotu aby uratować spadający na miasto samolot. Po udanej akcji, media dowiadują się o istnieniu Supergirl. Od tego momentu Kara postanawia zostać superbohaterką zakładając kostium Supergirl.

Młoda studentka i zarazem zombie podejmuje pracę w biurze koronera, aby mieć stały dostęp do pożywienia.

Shaun Murphy jest ambitnym lekarzem, cierpiącym na autyzm i zespół Sawanta, który pragnie rozpocząć pracę w szpitalu św. Bonawentury w San Jose. Sceptyczne nastawienie zarządu uniemożliwia mu jednak rozpoczęcie tam współpracy. Wkrótce ma miejsce poważny wypadek, w trakcie którego młody doktor ratuje życie poszkodowanym, a następnie otrzymuje posadę w lokalnym szpitalu. Charyzmatyczny chirurg próbuje udowodnić personelowi, że jego przypadłość nie stanowi przeszkody w ratowaniu innym życia.