Doktor Gregory House (Hugh Laurie) ma kiepskie podejście do pacjentów. Najchętniej nie miałby go wcale - nie lubi rozmawiać z pacjentami i unika tego za wszelką cenę. Jest leniwy, brutalnie szczery, niegrzeczny i uzależniony od środków przeciwbólowych. Dr House jest równocześnie znakomitym, światowej klasy diagnostą. Jego niekonwencjonalne podejście, bezbłędny instynkt i potrzeba rozwiązywania najbardziej skomplikowanych zagadek medycznych sprawia, że skierowane do niego zostają przypadki, z którymi inni lekarze nie mogą sobie poradzić. Do pomocy Dr House dobrał sobie grupę młodych lekarzy: neurologa Erica Foremana (Omar Epps), immunologa Allison Cameron (Jennifer Morrison) i internistę Roberta Chase'a (Jesse Spencer), którym potrafi zlecić tak niekonwencjonalne zadania, jak nielegalne przeszukanie domu pacjenta.

Olivia Pope (Kerry Washington) poświęciła swoje życie chroniąc wizerunku państwowej elity i pilnując, żeby ich sekrety nie wyszły na światło dzienne. Olivia była doradcą prezydenta USA ds. mediów, ale odeszła, ponieważ zdecydowała się otworzyć własną firmę specjalizującą się w zarządzaniu kryzysowym. Pragnie zacząć nowy rozdział w życiu, ale okazuje się, że nie może zupełnie odciąć się od przeszłości. Zespół Olivii łączy Stephena Fincha (Henry Ian Cusick), kobieciarza rozważającego w końcu się ustatkować, Harrisona Wrighta (Columbus Short), zręcznego prawnika procesowego, Abby Whelan (Darby Stanchfield),panią detektyw, Hucka (Guillermo Diaz), hakera z przeszłością w CIA i Quinn Perkins (Katie Lowes).