Urodził się na Brooklinie, dorastał na Hawajach, w Kolorado i Miami. Aktorstwa nauczył się studiując pod opieką Soni Moore w Nowojorskim Teatrze Stanisławskiego oraz w Actors Studio pod okiem Sharon Chatten. Zmagał się z trudami życia młodego nowojorskiego aktora. Zaczął od pracy w klubie tanecznym, grywał w etiudach szkolnych studentów z New York University, by wreszcie od 1984 roku występować w American Stanislavski Theatre. Zagrał w znakomitych sztukach, m. in. w "The Petrified Forest", "Of Mice and Men", "Sexual Perversity in Chicago" czy w "The Indian Wants the Bronx". Na dużym ekranie zadebiutował w 1987 roku rolą szeregowca Pyle'a w opowieści o Wietnamie ogarniętym kataklizmem wojny, "Full Metal Jacket" Stanley'a Kubricka. Do tej roli musiał przytyć ponad trzydzieści kilogramów, aby potem w ciągu roku zrzucić wagę, by zagrać słodkiego kochasia w "Mystic Pizza" (1988). W 1991 roku partneruje już takim gwiazdom jak Julia Roberts w "Za wczesnie umierać". Dwukrotnie zagrał Postać Billa Newmana, najpierw u Oliviera Stone'a próbującego rozgryźć zagadkę zabójstwa prezydenta Kennedy'ego w "JFK" (1992), a rok później u Spike'a Lee w kontrowersyjnym "Malcolmie X". W tym samym roku poznał gwiazdę Gretę Scacchi, z którą ma córkę Leilę. Małżeństwo trwało krótko, rozwiedli się w 1993 roku. Obydwoje wystąpili w "Graczu" (1993) Roberta Altmana, ostrej satyrze na Hollywood. Rok 1993 zaowocował również dwoma kolejnymi rolami w "Mr. Wonderful" oraz "Święci domowego ogniska". Z 1996 r. pochodzi doskonała kreacja w czarnej komedii "Feeling Minnesota". Za rolę w filmie "The Whole Wide World", którego był również producentem, otrzymał miano najlepszego aktora na festiwalu w Seattle, a sam film okrzyknięty został najlepszym obrazem festiwalu. D'Onofrio zagrał również obok Tommy'ego Lee Jonesa i Willa Smitha w komedii science - fiction "Faceci w czerni"(1997). W bazującym na tradycjach thrillera psychologicznego filmie Tarsema Singha "Cela" (2000) wcielił w postać seryjnego mordercy, Carla Straghera. Razem z D'Onofrio w obrazie wystąpili Jennifer Lopez jako psychoterapeutka i Vince Vaughn jako agent FBI