Po 18 latach Elwood Blues (Dan Aykroyd) wychodzi na wolność. W tym czasie wiele się zmieniło. Jego brat nie żyje, ich zespół nie istnieje, a sierociniec, w którym się wychował, został zamknięty. Przygnębiony Elwood zabiera małego Bustera (J. Evan Bonifant) i kilku muzyków do Luizjany. Nowi "Blues Brothers" są ścigani przez policję, moskiewską mafię oraz grupę prawicowych ekstremistów.

Historia Orkiestry Klubu Samotnych Serc sierżanta Pieprza z miasteczka Heartland. Otóż ten zespół muzyczny w czasach I wojny światowej zasłynął tym, iż okazał się najskuteczniejszą bronią - nie dość, że zagrzewał do boju żołnierzy, to jeszcze swą grą potrafił pogodzić zwaśnione strony. Legenda mówiła, że to dzięki zasłudze cudownych instrumentów i dopóki te znajdować się będą w miasteczku, mieszkańcy żyć będą szczęśliwie - mają one bowiem moc spełniania życzeń. Po śmierci swojego dziadka, sierż. Pieprza, Billy Shears (Peter Frampton) postanawia reaktywować zespół. Wraz z przyjaciółmi (Bee Gees) po kilku koncertach zostaje zaproszony przez poważną wytwórnię do Hollywood, gdzie wszyscy wróżą im wspaniałą karierę. Tam jednak Billy szybko ulega fascynacji wielkim światem i zupełnie zapomina o pozostawionej w Heartland narzeczonej Truskaweczce Fields (Sandy Farina). Jakby tego było mało, nienawidzący wszystkich i wszystkiego Mister Mustard (Frankie Howerd) kradnie cudowne instrumenty...